"Tappa storica" nella lotta al cancro al seno, grazie a uno studio internazionale pubblicato su 'Nature' al quale hanno partecipato tre giovani ricercatori dell'Istituto europeo di oncologia (Ieo) di Milano fondato da Umberto Veronesi.

Antonio Marra, Emanuela Ferraro e Luca Boscolo Bielo iniseme agli altri autori dello studdio hanno individuato il profilo molecolare che causa la resistenza ai farmaci in questi tumori: un 'identikit' che permette di prevedere quale paziente svilupperà farmacoresistenza e quale no, e quindi di scegliere per ognuna la terapia giusta, potenzialmente in grado di ritardare lo sviluppo dei meccanismi di resistenza.

Le cause della resistenza ai farmaci dei tumori mammari, che progressivamente fa perdere efficacia alle terapie, finora sono state scarsamente analizzate dal punto di vista genetico, spiegano dall'Ieo. E' noto che all'evoluzione del tumore contribuiscono mutazioni germinali (che avvengono nelle cellule riproduttive e sono ereditarie) e mutazioni somatiche (che avvengono in qualsiasi cellula dell'organismo e non sono ereditarie), ma non si era ancora definito come questi due tipi di alterazioni geniche influiscono sullo sviluppo della farmacoresistenza. Attraverso un'analisi clinico‑genomica integrata su oltre 5.800 pazienti, lo studio ha esplorato come le varianti patogenetiche germinali possano influenzare in modo determinante l'evoluzione e la resistenza ai farmaci del carcinoma della mammella. I ricercatori hanno così scoperto che alcune mutazioni genetiche ereditarie, ad esempio del gene Brca2, condizionano il modo in cui il tumore evolve e diventa resistente alle terapie.

"Abbiamo dimostrato che i tumori mammari con mutazione germinale di Brca2 hanno una forte predisposizione alla perdita del gene Rb1, che rende instabile il Dna. Si produce così un meccanismo 'a doppio colpo': una fragilità genetica già presente, a causa della mutazione ereditaria, e l'instabilità del Dna favoriscono lo sviluppo della resistenza durante la terapia. Infatti contro questi tumori risultano meno efficaci i trattamenti standard, quali ad esempio la combinazione di terapia endocrina ed inibitori di Cdk4/6", riferiece Ferraro.

"Per contro - aggiunge Marra - abbiamo osservato che nei modelli sperimentali e nei dati clinici i Parp inibitori sembrano funzionare meglio dei Cdk4/6 inibitori nelle pazienti con Brca2, aprendo nuove prospettive molto interessanti per l'utilizzo di questi farmaci in prima linea. Infatti è già stato avviato uno studio sulla scorta di questi risultati. I Parp inibitori sono utilizzati da alcuni anni con ottimi risultati contro il tumore al seno Her2-negativo e Brca1/2 mutato, sia metastatico che iniziale. Tuttavia questi ottimi farmaci sono stati utilizzati solo in seconda linea, cioè quando il primo farmaco ha smesso di essere efficace. I nostri nuovi dati indicano invece che dare priorità ai Parp inibitori nelle pazienti portatrici di mutazione Brca2 può intercettare le traiettorie di perdita del gene Rb1, e ritardare così la resistenza ai farmaci. Al di là di questo risultato specifico, che può avere un immediato impatto clinico - conclude lo scienziato - in una visione più generale abbiamo stabilito un modello per prevedere le traiettorie della resistenza ai farmaci sulla base della configurazione del genoma del paziente, dimostrando una volta di più l'importanza fondamentale di conoscere il profilo genetico prima del trattamento, per scegliere la migliore terapia possibile per ogni persona".